Phim Quái Xế Mafia nói về một chàng trai trẻ là Casey sau khi phát hiện bạn gái của mình mắc bệnh và cần phải có một số tiền để chữa trị, không còn cách nào khác anh đã đồng ý làm việc cho một tên trùm ma tuý. Vì anh là tài xế cho nên anh phải đi giao hàng cho ông ta, đây cũng là con đường nhanh nhất để có thể kiếm được tiền. Bằng kỹ năng lái xe điêu luyện của mình Casey đã trót lọt nhiều vụ giao dịch nhưng đến phút cuối cùng thì anh bị chính người thuê anh bán đứng và phải nhờ vào tài lái xe của mình để thoát thân…