Phần 2 tiếp tục với sự xuất hiện của người hàng xóm dọn đến lúc nửa đêm Betty Applewhite. Bí ẩn chính trong phần 2 tập trung vào Betty và gia đình kỳ lạ của bà. Trong phần này, Bree làm quen với thực tại góa bụa, bắt đầu hẹn hò với George Williams - kẻ mà cô không biết đã đầu độc chồng mình, tranh đấu chống lại cơn nghiện rượu, và bất lực trong việc hàn gắn quan hệ với cậu con trai. Chuyện tình cảm của Susan ngày một trở nên phức tạp khi chồng cũ của cô đính hôn với Edie, đồng thời mong muốn nối lại tình xưa với Susan. Lynette quyết định quay trở lại công ty quảng cáo và trở thành sếp của chính chồng mình. Gabrielle quyết định sẽ thành thực hơn với Carlos và chuẩn bị cho việc có một đứa con.